قیچی‌های هوشمند زیستی؛ شاهکار هوش مصنوعی در ساخت پروتئین‌هایی برای نابودی پروتئین‌های آلزایمر!

پروتئین‌ها در واقع زنجیره‌ای از اسیدهای آمینه هستند که به کمک پیوندهایی به نام «پیوند پپتیدی» به هم متصل شده‌اند. این پیوندها به‌خودی‌خود فوق‌العاده پایدارند؛ طوری که تخمین زده می‌شود نیمه‌عمرشان به چند صد سال برسد! اما در محیط کره زمین، عمر بیش‌تر پروتئین‌ها اصلاً به این ارقام نزدیک هم نمی‌شود؛ چرا که موجودات زنده در طول تکامل، چند روش مختلف برای شکستن و کاتالیز کردن پیوندهای پپتیدی پیدا کرده‌اند که به بی‌شمار آنزیم تخصصی تجزیه‌کننده پروتئین تبدیل شده‌اند. این آنزیم‌ها که به آن‌ها «پروتئاز» می‌گویند همه‌جا حضور دارند و معمولاً در چشم‌به‌هم‌زدنی هر پروتئینی را که وارد محیط شود تجزیه می‌کنند.

حالا دانشمندان با استفاده از ابزار‌های هوش مصنوعی طراحی پروتئین، مسیر طولانی تکامل طبیعی را میان‌بر زده‌اند؛ آن‌ها هسته کاتالیزوری دو نوع پروتئاز را برداشته و کل بقیه ساختار پروتئین را از نو بازطراحی کردند. آنزیم‌های حاصل را می‌توان طوری تنظیم کرد که پروتئین‌های خاصی را دقیقاً از وسط نصف کنند. محققان برای نمایش قدرت این رویکرد، از این آنزیم‌ها برای برش و نابودی پروتئین‌های مرتبط با بیماری‌های عصبی استفاده کردند.

قیچی کردن پروتئین‌ها؛ از زیست‌شناسی تا ساختار مولکولی

یک پیوند پپتیدی ساده در نگاه اول چندان ظاهر شگفت‌انگیزی ندارد؛ این پیوند حاصل اتصال یک گروه آمین به یک گروه اسیدی است که طی آن یک مولکول آب آزاد می‌شود. همان‌طور که از نام «اسیدهای آمینه» پیداست، آن‌ها هم گروه آمین دارند و هم گروه اسیدی؛ قابلیتی که اجازه می‌دهد از دو طرف پیوند پپتیدی تشکیل دهند و زنجیره‌های طولانی پروتئین‌ها را بسازند (البته اسیدهای آمینه زنجیره‌های جانبی منحصربه‌فردی هم دارند که خواص شیمیایی ویژه‌ای به اسکلت اصلی پروتئین می‌بخشد).

شکستن این پیوندها دقیقاً معکوس کردن همین فرآیند است؛ یعنی تجزیه پیوند پپتیدی و یک مولکول آب و پیوند زدن دوباره بخش‌های آن‌ها به یکدیگر. از آنجا که هر دو جزء از نظر شیمیایی بسیار پایدار هستند، این واکنش بدون حضور یک آنزیم کاتالیزور عملاً به ندرت رخ می‌دهد. بدون آنزیم، یک پیوند پپتیدی معمولی می‌تواند صدها سال درون آب دست‌نخورده باقی بماند.

طبیعت در طول حیات، چند سازوکار آنزیمی هوشمندانه برای این کار ابداع کرده است. این پژوهش بر دو نوع از همین سازوکارها تکیه دارد: نخست، پروتئاز روی (Zinc Protease) که در آن بار مثبت اتم روی، پیوند پپتیدی هدف، بخش‌های کلیدی آنزیم و یک مولکول آب را به شکلی هماهنگ کنار هم می‌نشاند. در ادامه، پروتئاز بخشی از پروتون مولکول آب را جدا کرده و آن را برای حمله و شکستن پیوند پپتیدی فعال می‌کند.

نوع دوم، «پروتئاز سیستئین» (Cysteine Protease) نام دارد. در این حالت، اسید آمینه سیستئین در آنزیم فعال می‌شود تا به پیوند پپتیدی حمله کند؛ این کار یک ساختار میانی موقت می‌سازد که در آن بخشی از پروتئینِ در حال برش به صورت شیمیایی به آنزیم متصل می‌شود. در نهایت، یک مولکول آب این پیوند میانی را از هم جدا کرده و بخش دوم پروتئین برش‌خورده آزاد می‌شود.

هر دوی این سازوکارها به چند اسید آمینه خاص نیاز دارند که در مرکز کاتالیزوری پروتئاز با فواصلی بسیار دقیق کنار یکدیگر قرار گیرند. سایر اسیدهای آمینه پروتئاز وظیفه دارند این عناصر کلیدی را در موقعیت و زاویه کاملاً مناسب نگه دارند. بقیه بخش‌های پروتئاز هم مشخص می‌کنند که این قیچی به سراغ چه پروتئین‌هایی برود. برخی پروتئازها—مثل آن‌هایی که در دستگاه گوارش ما فعال‌اند—بدون وسواس عمل می‌کنند و کنار هر اسید آمینه‌ای برش می‌زنند؛ در حالی که برخی دیگر گزینشی‌ترند و ترجیح می‌دهند کنار اسیدهای آمینه با بار مثبت یا منفی کار کنند. تعداد کمی از آن‌ها نیز بسیار اختصاصی عمل می‌کنند؛ مثل پروتئازی که انسولین را فعال می‌کند و فقط کنار توالی خاصی از اسیدهای آمینه برش می‌زند.

طراحی آنزیم‌های سفارشی با هوش مصنوعی

تیم تحقیقاتی این پروژه—که عمدتاً از آزمایشگاه دیوید بیکر (David Baker)، برنده جایزه نوبل در دانشگاه واشینگتن هستند—طراحی یک پروتئاز از صفر را چالشی بزرگ می‌دانستند. پایداری بالای پیوندهای پپتیدی به این معنا بود که واکنش‌ها بدون یک کاتالیزور کارآمد رخ نمی‌دهند و ساخت چنین کاتالیزوری به چیدمان بی‌نهایت دقیق اسیدهای آمینه وابسته است؛ بنابراین تضمینی نبود که ابزار‌های هوش مصنوعی توسعه‌یافته در این آزمایشگاه بتوانند از عهده این مأموریت برآیند.

هر دو پروژه رویکرد مشابهی را دنبال کردند. آن‌ها درست مانند تکامل طبیعی، کار را با یک پروتئاز موجود آغاز کردند: یکی پروتئاز روی در دستگاه گوارش نوعی خرچنگ آب شیرین بود و دیگری پروتئاز سیستئین در مخمر. در هر دو مورد، ساختار سه‌بعدی پروتئین و اسیدهای آمینه کلیدی کاتالیزور شناخته‌شده بودند و فرآیند طراحی بر پایه همین اسیدهای آمینه کلید خورد.

طراحی با نرم‌افزاری به نام RFdiffusion2 آغاز شد؛ ابزاری که اسکلت اصلی آنزیم را (شامل پیوندهای پپتیدی مکرر) از پایه خلق می‌کند. پژوهشگران شروط مشخصی به این مدل دادند: اسکلت طراحی‌شده باید اسیدهای آمینه کلیدی کاتالیزور را دقیقاً در کنار هم جمع می‌کرد تا آنزیم فعال شود. همچنین توالی اسید آمینه هدف (که قرار بود قیچی شود) به مدل معرفی شد و اسکلت جدید باید این توالی را در مجاورت مرکز فعال آنزیم جای می‌داد.

پس از ترسیم اسکلت، نوبت به ابزار ProteinMPNN رسید؛ نرم‌افزاری که روی اسکلت حرکت کرده و آن را با اسیدهای آمینه مناسب پر می‌کند (این ابزار پیش‌تر در تلاش‌های گوگل برای واترمارک‌گذاری پروتئین‌های طراحی‌شده با هوش مصنوعی هم به کار رفته بود). ابزار ProteinMPNN اسیدهای آمینه را بر اساس مجموعه‌ای از محدودیت‌ها انتخاب می‌کند: اسید آمینه باید با تاخوردگی اسکلت سازگار باشد، در نواحی حیاتی به شکل‌گیری جایگاه کاتالیزوری کمک کند و در نواحی مجاور، شرایط قفل شدن روی هدف مورد نظر را فراهم سازد.

پژوهشگران این فرآیند را بارها برای هر دو نوع پروتئاز تکرار کردند؛ برای پروتئاز سیستئین ۱۲ اسکلت مختلف ساختند و با ۶۹ ترکیب متفاوت از اسیدهای آمینه پر کردند و در پروژه پروتئاز روی، ۱۳۵ طرح گوناگون را آزمودند. آن‌ها با استفاده از AlphaFold3 ساختار این طرح‌ها را پیش‌بینی کردند و دیدند هیچ ساختار مشابهی در پایگاه‌های داده وجود ندارد؛ موضوعی که ثابت کرد هوش مصنوعی صرفاً ساختارهای کشف‌شده قبلی را تقلید نکرده است.

آیا این آنزیم‌ها واقعاً کار می‌کنند؟

دانشمندان کار را با ساخت یک پروتئین بلند ترکیبی شروع کردند که شامل خودِ پروتئاز، توالی هدف و یک پروتئین فلورسنت درخشان بود؛ سپس بررسی کردند که آیا پروتئین فلورسنت بر اثر برش آزاد می‌شود یا خیر. در مورد پروتئاز سیستئین، ۱۳ طرح با موفقیت کار کردند (نرخ موفقیت ۱۹ درصد)؛ هرچند فعالیت همه آن‌ها به مراتب کم‌تر از آنزیم طبیعی مخمر بود.

پروژه پروتئاز روی پیچیدگی بیشتری داشت. آن‌ها طرح‌های زیادی را بدون احتساب مولکول آبی که در واکنش شرکت می‌کرد آزمایش کردند؛ این طرح‌ها موفقیت پایینی داشتند و از ۸۹ نمونه، فقط ۱۴ مورد فعالیت کاتالیزوری ضعیفی نشان دادند. مدل‌سازی طرح‌های ناموفق نشان داد که در این حالت، یک مولکول آب ناخواسته جایگاه واکنش را مسدود می‌کرد.

به همین دلیل، پژوهشگران قرار گرفتن مولکول آب در محل مناسب را به عنوان شرط طراحی جدید اضافه کردند. این بار نتیجه فوق‌العاده بود: ۳۵ طرح از ۳۸ طرح فعالیت نشان دادند! با این حال، فعالیت آن‌ها همچنان بسیار کم‌تر از آنزیم اولیه بود (البته یک طرح به فعالیت بهتری دست یافت، اما اختصاصی عمل نمی‌کرد و پروتئین‌های دیگر را هم برش می‌زد).

برای ارتقای کارایی، محققان اسیدهای آمینه‌ای را شناسایی کردند که نزدیک جایگاه فعال بودند اما نقشی در کاتالیز نداشتند؛ سپس آن‌ها را با تمام اسیدهای آمینه جایگزینی که ساختار کلی را بر هم نمی‌زدند تعویض کردند. این کار نتایج خیره‌کننده‌ای به همراه داشت: بهترین نسخه توانست سرعت شکستن پیوند پپتیدی را تا ۱۰ به توان ۹ برابر (یک میلیارد برابر) افزایش دهد و در عین حال دقت هدف‌گیری خود را کاملاً حفظ کند.

همین اتفاق در پروتئاز روی هم تکرار شد؛ نسخه دوم (v2) این پروتئاز با بهره‌گیری از برخی جهش‌های تصادفی، ۳۰ برابر فعال‌تر از طرح اولیه شد و سرعت شکستن پیوند پپتیدی را به ۱۰ به توان ۱۰ برابر (ده میلیارد برابر) رساند.

پژوهشگران در مرحله نهایی، پروتئازهای مبتنی بر رویی طراحی کردند که پروتئین‌های دخیل در اختلالات عصبی مانند آلزایمر و زوال عقل فرونتوتمپورال را هدف بگیرند. اصلاح طرح‌های قبلی برای این هدف جدید به نتیجه نرسید؛ بنابراین طراحی را از اول با هوش مصنوعی پیش بردند و توانستند آنزیمی بسازند که این پروتئین‌های هدف را در سلول‌ها قیچی کند. به باور محققان، این دستاورد نشان می‌دهد که در آینده شاید بتوان با تخریب پروتئین‌های معیوب، مسیر برخی بیماری‌های ژنتیکی و عصبی را متوقف کرد.

این نتایج چه پیامی برای آینده دارند؟

استفاده درمانی از این فناوری چالش‌های پیچیده‌ای دارد. انتقال پروتئین‌ها به بافت هدف در بدن دشوار است و ممکن است با واکنش سیستم ایمنی روبه‌رو شود. اگر هدف درون سلول باشد، ماجرا سخت‌تر هم می‌شود؛ چون احتمالاً خود سلول هدف باید پروتئاز را بسازد و این کار نیازمند ژن‌درمانی و انتقال ژن سازنده آنزیم به سلول است. بنابراین تا رسیدن به مراحل بالینی، موانع بزرگی پیش رو قرار دارد.

پژوهشگران همچنین به محدودیت‌های این ابزار‌ها اشاره کرده‌اند. مدل‌های هوش مصنوعی با موفقیت پروتئین‌هایی مطابق با شروط فیزیکی طراحی کردند؛ ساختارهایی که اسیدهای آمینه کاتالیزور را در محل مناسب قرار دادند و روی توالی‌های هدف قفل شدند.

اما در حال حاضر، نمی‌توان به این ابزار‌ها دستور داد که سطح مشخصی از «فعالیت کاتالیزوری» را پیاده کنند؛ به همین دلیل بسیاری از طرح‌ها فاقد ظرافت‌های شگفت‌انگیز آنزیم‌های طبیعی بودند. به زبان ساده، هوش مصنوعی در درک «ساختار» عالی عمل می‌کند، اما هنوز در کنترل «میزان فعالیت» راه درازی در پیش دارد. همان‌طور که در آزمایش‌ها دیده شد، جهش‌های تصادفی توانستند با ایجاد تغییرات جزئی در ساختار، کارایی آنزیم‌ها را به طور چشمگیری تقویت کنند.

البته نرم‌افزارهای طراحی پروتئین هنوز نوپا هستند و تنها چند سال از پیدایش آن‌ها می‌گذرد؛ بنابراین توسعه‌دهندگان می‌توانند در آینده معیارهایی فراتر از موقعیت فیزیکی اتم‌ها را هم به هوش مصنوعی آموزش دهند.

مجله نیچر (Nature)، ۲۰۲۶. شناسه DOI: 10.1038/s41586-026-11143-w، 10.1038/s41586-026-11167-2.