هوش مصنوعی کلود آنتروپیک طی ۶۴ ساعت ۱۷ پروتئین برای مقابله با سم عقرب طراحی کرد

شرکت آنتروپیک در یک مطالعه موردی نشان داد که نسخه‌ای از مدل هوش مصنوعی کلود توانسته بخش عمده یک پروژه طراحی پروتئین را برای مقابله با پنج سم عصبی (نوروتوکسین) عقرب هدایت کند. این مدل تنها با دریافت یک دستور متنی اولیه (پرامپت) و چهار دستور تکمیلی، صدها هزار پروتئین نامزد را طراحی و غربالگری کرد، ۱۸۰ پروتئین برتر را برای ساخت در آزمایشگاه برگزید و در نهایت پیش‌نویس گزارش علمی پروژه را هم نوشت. در ادامه، پژوهشگران انسانی نیز ۳۱ پروتئین پیشنهادی خود را به این فهرست افزودند و آزمایش‌های زیستی در محیط آزمایشگاه تأیید کرد که ۱۷ پروتئین طراحی‌شده با موفقیت به چهار نوع از این سم‌ها متصل می‌شوند.

این پروژه با همکاری مشترک آنتروپیک و شرکت تحقیقات سرمایه‌گذاری سیترینی (Citrini) انجام شد تا مشخص شود آیا افرادی بدون تخصص بیولوژی می‌توانند با به‌کارگیری کلود، اهداف دارویی معتبر و پیچیده را دنبال کنند یا خیر. عقرب‌ها سالانه دست‌کم ۱٫۲ میلیون نفر را نیش می‌زنند و جان بیش از ۳۲۵۰ نفر را می‌گیرند که بیشتر قربانیان، کودکان ساکن در مناطق محروم از مراقبت‌های پزشکی هستند. روش سنتی تولید پادزهر به «دوشیدن زهر» هزاران عقرب، تزریق آن به اسب‌ها و سپس جداسازی و خالص‌سازی پادتن‌ها متکی است؛ فرآیندی که ماه‌ها زمان می‌برد و موجب کمبود همیشگی پادزهر در بسیاری از مناطق آسیب‌پذیر جهان می‌شود.

فرآیند محاسباتی ۶۴ ساعته مدل کلود

پنج سم هدف در این تحقیق از چهار منطقه جغرافیایی مختلف انتخاب شدند: سم Cn2 از مکزیک، سم Ts1 از برزیل، سموم AaH I و AaH II از شمال آفریقا و سم LqhIII از خاورمیانه. تمام این سموم به کانال‌های سدیمی سلول‌های عصبی متصل می‌شوند و عملکرد آنها را مختل می‌کنند. هدف اصلی این پروژه، طراحی پروتئین‌های مهارکننده کوچک یا اصطلاحاً مینی‌بایندرها (Minibinders) بود؛ پروتئین‌های فشرده‌ای که با چیدمان توالی‌های جدیدی از اسیدهای آمینه ساخته می‌شوند تا سطحی از مولکول سم را بپوشانند که در حالت عادی به کانال‌های عصبی بدن متصل می‌شود.

در این چرخه، مدل کلود نقش برنامه‌ریز و مدیر ابزارها را بر عهده داشت و پایگاه‌های داده تخصصی و مدل‌های محاسباتی پروتئین وظایف استخراج ساختار، طراحی توالی، تاخوردگی پروتئین (فولدینگ) و امتیازدهی را انجام می‌دادند. وظایف ثبت‌شده کلود شامل موارد زیر بود:

• انتخاب ساختارها: کلود بانک داده پروتئین (PDB) و پایگاه داده آلفافولد (AlphaFold) را بررسی کرد و سپس پنج نقطه کلیدی اسید آمینه‌ای را روی هر سم شناسایی و مشخص ساخت.
• تولید پروتئین‌های نامزد: دوازده ابزار مختلف طراحی، در مجموع ۳۱۸٬۴۸۴ پروتئین ایجاد کردند و فیلترهای خودکار، نمونه‌های شبیه به خود سموم یا پروتئین‌های شناخته‌شده را حذف کردند.
• پیش‌بینی ساختار ترکیبی: کلود ساختار سه‌بعدی و تاخوردگی هم‌زمان ۵۵۳٬۰۵۲ جفت ترکیب پروتئین و سم را پیش‌بینی کرد و به ارزیابی و امتیازدهی آنها پرداخت.
• رتبه‌بندی نهایی نتایج: این مدل هوش مصنوعی با تعیین آستانه‌های کیفی و وزن‌دهی به هر یک از ابزارهای طراحی، ۱۸۰ کاندیدای برتر را برگزید و گزارشی جامع همراه با نمودارها تدوین کرد.

این چرخه محاسباتی ۶۴ ساعت پس از ثبت اولین درخواست متنی به پایان رسید و در مجموع حدود ۱۰ هزار ساعت پردازش پردازنده‌های گرافیکی (GPU) مصرف کرد. در ادامه، پژوهشگران نیز ۳۱ طرح انتخابی خود را اضافه کردند تا مجموع پروتئین‌های ارسالی به آزمایشگاه به ۲۱۱ مورد برسد.

موفقیت ۱۷ پروتئین مهارکننده در آزمایشگاه

دو شرکت زیست‌فناوری Adaptyv Bio و Twist Bioscience این پروتئین‌ها را با دو سیستم مکمل، یکی بدون سلول و دیگری مبتنی بر سلول‌های کلیه انسان سنتز کردند. این آزمایشگاه‌ها میزان اتصال پروتئین‌ها به سم را با فناوری «تشدید پلاسمون سطحی» (SPR) سنجیدند؛ تکنیکی پیشرفته که سرعت پیوند و جداسازی مولکول‌ها را در لحظه رصد می‌کند.

یک پروتئین طراحی‌شده تنها در صورتی مهارکننده تأییدشده محسوب می‌شد که هر دو آزمایشگاه اتصال آن را در تمام تکرارها ثبت کنند، ثابت تفکیک آن کمتر از ۱ میکرومولار باشد و با پروتئین انسانی نامرتبطی که برای رد چسبندگی غیراختصاصی استفاده شده بود، هیچ واکنشی نشان ندهد. عدد کمتر در ثابت تفکیک، نشان‌دهنده پیوند محکمتر و کارآمدتر پروتئین به سم است.

این ۱۷ پروتئین مهارکننده در مجموع ۸٫۱ درصد از ۲۱۱ طرح آزمایش‌شده را تشکیل دادند. از میان ۶۰ پروتئینی که دقیقاً برای یک نوع سم خاص طراحی شده بودند، ۱۱ مورد معیارهای لازم را به دست آوردند که نرخ موفقیت ۱۸ درصدی را نشان می‌دهد؛ آماری که طبق گزارش، هم‌سطح پروژه‌های رایج طراحی پروتئین توسط متخصصان انسانی است. شش پروتئین موفق دیگر در ابتدا برای مهار چند سم هم‌زمان طراحی شده بودند، اما در عمل فقط روی یک سم پاسخ دادند و هیچ‌یک از طرح‌ها نتوانستند به توانایی مهار هم‌زمان چند سم دست یابند.

دو پروتئین موسوم به Cn2-B1 و Cn2-B2 درخشان‌ترین نتایج را ثبت کردند و با میل ترکیبی تک‌رقمی در مقیاس نانومولار به سم مکزیکی Cn2 متصل شدند. آزمایش‌های رقابتی نشان می‌دهد این پروتئین‌ها دقیقاً به همان جایگاهی از سم یا نزدیکی آن متصل می‌شوند که پادتن شناخته‌شده LR (پادتنی که سم Cn2 را در موش‌ها خنثی می‌کند) متصل می‌شود. این تشابه مکانی، فرضیه مسدودسازی مؤثر سم توسط پروتئین‌های جدید را تقویت می‌کند، هرچند این مولکول‌ها هنوز مستقیماً در آزمایش‌های خنثی‌سازی زهر ارزیابی نشده‌اند.

فاصله معنادار اتصال زیستی تا ساخت داروی نهایی

این آزمایش‌ها صرفاً با استفاده از سموم نوترکیب تولیدشده از توالی‌های ژنتیکی انجام گرفتند. در این پژوهش هنوز از زهر خالص عقرب، آزمایش عملکرد کانال‌های سدیمی، خنثی‌سازی روی کشت سلولی، تست‌های محافظت از حیوانات یا آزمایش‌های انسانی استفاده نشده است. از این رو، شرکت آنتروپیک این مولکول‌ها را مهارکننده‌های مراحل اولیه توصیف می‌کند و هیچ ادعای درمانی مستقیمی درباره آنها ندارد.

تبدیل گزینه‌ای مانند Cn2-B1 به یک داروی بالینی به طی کردن چند مرحله دیگر نیاز دارد:

1. آزمایش‌های عملکردی: ثبت پچ‌کلمپ (Patch-clamp) باید نشان دهد که آیا اتصال این مهارکننده واقعاً مانع از اختلال جریان الکتریکی در کانال‌های سدیمی توسط سم می‌شود یا خیر.
2. مطالعات محافظتی: ارزیابی‌های سلولی و آزمایش‌های حیوانی روی موش‌ها باید اثرگذاری این مولکول را در برابر زهر خالص عقرب بسنجند و مشخص کنند که آیا جلوی آسیب بافتی یا مرگ را می‌گیرد یا خیر.
3. فرآیند توسعه دارو: پژوهشگران باید پایداری دارو، دوز مصرفی، واکنش‌های سیستم ایمنی، میزان سمیت، راندمان تولید انبوه، شرایط نگهداری، هزینه‌ها و استانداردهای سازمان‌های قانون‌گذار سلامت را تعیین کنند.

دو کارشناس مستقل خارج از این پروژه، نتایج به‌دست‌آمده را گامی اولیه و بسیار امیدوارکننده ارزیابی کردند. در مورد بیماری‌های کمترتوجه‌شده که انگیزه تجاری بالایی برای شرکت‌های بزرگ داروسازی ندارند، روش‌های سریع‌تر برای کشف مولکول‌های اولیه می‌تواند هزینه‌های تحقیق و توسعه را بهشکل چشمگیری کاهش دهد. با این حال، اقتصادی بودن و کاربرد بالینی واقعی این داروها به مراحل پژوهشی بعدی بستگی دارد که در حیطه اهداف این پروژه محاسباتی نبوده‌اند.

خلأ مقایسه با تیم‌های انسانی

این پروژه اثبات می‌کند که یک ایجنت مبتنی بر مدل‌های زبانی بزرگ قادر است سامانه‌های پیچیده زیست‌شناسی محاسباتی را هماهنگ کند و برای چهار مورد از پنج سم هدف، گزینه‌های تأییدشده آزمایشگاهی تحویل دهد. مدل کلود منابع را انتخاب کرد، ۱۲ ابزار گوناگون را پیکربندی نمود، یک فرآیند کاری طولانی را هدایت کرد، نتایج را فیلتر ساخت و تنها با دریافت چند دستور اولیه انسانی، توصیه‌های لازم برای ساخت آزمایشگاهی را تدوین کرد.

با این حال، در این پژوهش آزمایشی موازی توسط تیمی از متخصصان باتجربه طراحی پروتئین با همین ابزارها انجام نشده است؛ بنابراین هنوز مشخص نیست که آیا ایجنت هوش مصنوعی توانسته نرخ موفقیت، سرعت یا هزینه‌ها را در مقایسه با یک تیم متخصص انسانی با همان مجموعه ابزارها بهبود بخشد یا خیر. افزون بر این، شکست در مهار سم Ts1 و ناکامی در راهبرد مهار چند سم هم‌زمان نشان می‌دهد که هنوز نمی‌توان نتایج این مطالعه را به همه اهداف زیستی تعمیم داد.

هزینه سنگین محاسبات؛ محدودیت اصلی پژوهشگران

مصرف حدود ۱۰ هزار ساعت پردازنده گرافیکی (GPU) در این فرآیند، از بودجه محاسباتی بسیاری از آزمایشگاه‌های دانشگاهی فراتر است. علاوه بر این، بازتولید دقیق این پروژه نیازمند دسترسی به نسخه تحقیقاتی اختصاصی کلود و مجموعه‌ای کامل از نرم‌افزارهای طراحی و فولدینگ است.

شرکت آنتروپیک اعلام کرده است که یک فرآیند تک‌ایجنتی ساده‌تر با اجرا روی تنها یک پردازنده گرافیکی به مدت ۲۴ ساعت، توانسته به امتیازات محاسباتی مشابهی دست یابد. البته این مقایسه صرفاً بر پایه سنجه‌های نرم‌افزاری و شبیه‌سازی است، نه نتایج واقعی آزمایشگاهی؛ از این رو تأیید در محیط آزمایشگاه مشخص خواهد کرد که آیا این روش ارزان‌تر نیز می‌تواند به همان نرخ موفقیت دست یابد یا خیر.

انتشار عمومی پرامپت‌ها، ساختارها و داده‌های پروژه

• مشخصات کامل ۲۱۱ طرح سنتز‌شده، ساختارهای پیش‌بینی‌شده، امتیازات و نتایج آزمایش‌های تشدید پلاسمون سطحی (SPR) در مجموعه‌داده این پروژه در پلتفرم هاگینگ فیس در دسترس است.
• گزارش فنی و کامل شامل پرامپت‌های اولیه، دستورات تکمیلی، پیکربندی ابزارها، روش‌شناسی و جزئیات نتایج در مستندات فنی پروژه منتشر شده است.
• پژوهش پیشین آنتروپیک در حوزه بیولوژی محاسباتی نیز در قالب مقاله‌ای درباره نقش کلود در تسریع طراحی پروتئین با آزمایش‌های مبتنی بر یک پرامپت در دسترس علاقه‌مندان قرار دارد.

انتشار عمومی این داده‌ها به جامعه علمی امکان می‌دهد تا تصمیم‌گیری‌های کلود را بررسی کنند، رتبه‌بندی‌های این مدل را بازتحلیل نمایند، دلایل عدم موفقیت برخی مولکول‌ها را مطالعه کنند و پروژه‌های آینده ایجنت‌های هوش مصنوعی را با این استاندارد تجربی بسنجند.